Преимущества фармакоинвазивного подхода с использованием тенектеплазы в лечении больных с острым коронарным синдромом

Гиляров М. Ю., Константинова Е. В. Преимущества фармакоинвазивного подхода с использованием тенектеплазы в лечении больных с острым коронарным синдромом // Трудный пациент. 2015. №4

Острый коронарный синдром (ОКС) – симптомокомплекс, позволяющий подозревать развитие инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, в большинстве случаев возникает вследствие образования тромба над поврежденной атеросклеротической бляшкой в коронарной артерии. Разрыв или другой вариант повреждения покрышки атеромы сопровождается взаимодействием высокотромбогенного содержания ее сердцевины с клетками крови и свертывающей системой, что приводит к окклюзии сосуда. Не устраняемая окклюзия артерии приводит к формированию очага ишемического повреждения (некроза), темпы формирования которого у человека, по данным современных визуализирующих методик, очень высоки: к концу первого часа от начала заболевания формируется 20% от окончательного объема инфаркта миокарда, к концу второго – 50%, к концу четвертого – 80%. Первые часы заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия наиболее эффективны. Отражением трансмуральной ишемии миокарда является подъем сегмента ST на ЭКГ. Согласно современным Рекомендациям, в первые 12 ч от начала клинической картины главной задачей лечения больного с ОКС с подъемом сегмента ST является как можно более раннее, полное и устойчивое восстановление коронарного кровотока. Своевременное проведение реперфузии приводит уменьшению очага некроза, делает обратимым процесс его формирования, предотвращает ухудшение функции пораженного миокарда, снижает смертность больных. В настоящее время существуют только 2 метода реперфузии: медикаментозный – с помощью тромболитических препаратов и механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств, или та или иная комбинация указанных методов. В каждом конкретном случае врач выбирает способ реперфузии с учетом его преимуществ, недостатков, имеющихся Рекомендаций, накопленного опыта, возможностей лечебного учреждения и транспортировки больного. К преимуществам тромболитической терапии (ТЛТ) относится простота ее проведения, относительно невысокая стоимость, большой опыт проведения в реальной клинической практике, возможность ее применения в любом стационаре и на догоспитальном этапе, что позволяет существенно сократить время до начала реперфузионной терапии. Основная опасность применения ТЛТ связана с возможностью кровотечений, включая развитие геморрагического инсульта. По данным исследования GUSTO-1, частота внутричерепных кровоизлияний составила 1,4% при использовании алтеплазы у больных с инфарктом миокарда. Необходимо отметить, что ожидаемый эффект ТЛТ удается достичь не всегда: восстановление коронарного кровотока достигается лишь в 50–85% случаев (в зависимости от используемого препарата). После проведения ТЛТ могут также наблюдаться ранние (в первые сутки – у 5–10% больных) и поздние (у 30% больных) повторные окклюзии коронарных артерий. Методом выбора механической реперфузии у больных с ОКС является баллонная ангиопластика со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии – первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Преимуществом ЧКВ является высокая эффективность восстановления проходимости окклюзированной артерии (93–96%),небольшая частота ранних и поздних реокклюзий, меньшая частота геморрагических осложнений, в том числе геморрагических инсультов. Недостатком такого метода является необходимость создания в медицинском учреждении дорогостоящей круглосуточной службы с наличием специального оборудования и высококвалифицированного персонала. Согласно современным рекомендациям, у больных с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ первичное ЧКВ является методом выбора реперфузионной терапии в первые 12 ч от начала заболевания, при условии, что оно может быть выполнено в первые120 мин от момента первого врачебного контакта опытным врачом-ангиохирургом [1, 2].Попытки обеспечить всех пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST первичным ЧКВ для восстановления кровотока пока не удались даже в странах Западной Европы и США, в России же возможности применения такого вмешательства еще более ограничены. Стремление любой ценой выполнить пациенту ЧКВ, переведя его в лечебное учреждение, которое имеет такую возможность, приводит к парадоксальному результату – отказу от проведения тромболизиса в разумные сроки, а, следовательно, к задержке проведения реперфузии. Даже в «инвазивных» центрах в реальной клинической практике преимущества первичного ЧКВ могут нивелироваться прегоспитальными и внутригоспитальными задержками. Таким образом, ТЛТ остается методом выбора реперфузионной терапии и должна быть проведена всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST в первые 12 ч от начала заболевания, при невозможности выполнения первичного ЧКВ в установленные Рекомендациями сроки (Класс рекомендаций IА). С 1958 г., когда A.P.Fletcher и соавт. [3] впервые применили стрептокиназу для системного тромболизиса при инфаркте миокарда, многое выяснено об эффективности, безопасности ТЛТ, показаниях и противопоказаниях к ее проведению, преимуществах и недостатках конкретных тромболитических (фибринолитических) препаратов. Все тромболитики являются активаторами плазминогена, способствуют образованию плазмина, что вызывает деградацию фибрина и фибриногена. Фибринолитики различаются по механизмам действия и селективности воздействия на фибрин. Прямым активатором плазминогена является алтеплаза (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), эффективность и безопасность, которой изучались в ряде клинических исследований: TIMI, GUSTO, TIMI-4, и других, позволивших рекомендовать ее для широкого клинического применения. Тенектеплаза была создана с применением рекомбинантной ДНК-технологии, как производное алтеплазы, путем замены трех аминокислотных последовательностей в молекуле ДНК. Создание тенектеплазы было обусловлено стремлением получить препарат, сохраняющий достоинства алтеплазы, ноне имеющий некоторых ее недостатков. Полученные структурные особенности препарата оказались удачными для его безопасности, эффективности и простоты применения. Тенектеплаза обладает наибольшей специфичностью (селективностью) к фибрину не только по сравнению с алтеплазой, но и по сравнению с другими молекулами, используемыми в клинической практике. Высокая специфичность к фибрину ассоциирована с меньшим риском тяжелых кровотечений, так как тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате, что позволяет избежать расщепления фибриногена, V и VIII факторов свертывания, а также a2-антиплазмина. Тенектеплаза более устойчива к влиянию ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1).Ингибирующая способность PAI-1 при применении тенектеплазы в 80 раз меньше, чем при использовании алтеплазы [4].По сравнению с алтеплазой, тенектеплаза имеет в 8 раз больший период полувыведения, что позволяет применять препарат в виде однократной внутривенной болюсной инъекции. Время является ключевым фактором, влияющим как на эффективность любого реперфузионного вмешательства, так и на его отдаленные результаты. Для того чтобы максимально «приблизить» реперфузионную терапию к пациенту, а значит – уменьшить время до реперфузии и спасти максимально больший объем миокарда необходимо провести ТЛТ на догоспитальном этапе. В одном из первых исследований по изучению эффективности догоспитального тромболизиса больным с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST госпитальная смертность при его проведении составила 3,3%, тогда как при проведении ТЛТ в стационаре – 8%, а при отсутствии реперфузионной терапии – 12,2%, соответственно однолетняя выживаемость больных составила 94, 89 и 79% [5].Для практического широкого внедрения догоспитального тромболизиса необходимо наличие препарата с возможностью болюсного введения, такого как тенектеплаза. Эффективность и безопасность тенектеплазы у больных с ОКС с подъемом сегмента ST изучалась в нескольких рандомизированных клинических исследованиях: TIMI-10А, TIMI-10B, ASSENT-1,ASSENT-2. Было показано, что тенектеплаза не уступала по эффективности алтеплазе, при этом обладая преимуществом по способу введения. Результаты исследования ASSENT-2 показали и другие преимущества тенектеплазы – снижение частоты больших кровотечений и снижение вероятности развития сердечной недостаточности, зарегистрированные в течение года наблюдения [6–8].Возможность повышения эффективности тенектеплазы за счет применения дополнительной терапии была изучена в исследованиях ASSENT-3, ASSENT-3PLUS, ENTIRE-TIMI 23, результаты которых показали преимущества назначения эноксапарина, большие в сравнении с нефракционированным гепарином. Данные, полученные в исследовании CLARITYTIMI28, установили целесообразность добавления клопидогрела к фибринолитику (в 47% случаев врачи выбирали тенектеплазу из 4 возможных препаратов) и ацетилсалициловой кислоте. Результаты исследований ASSENT-3, ENTIRE-TIMI 23 и INTEGRITI выявили увеличение риска тяжелых кровотечений при дополнительном назначении к терапии тенектеплазой антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов [9–12].У больных с ОКС с подъемом сегмента ST жесткие временные требования начала реперфузионной терапии для достижения максимально эффективного восстановления кровотока и сохранения жизнеспособного миокарда обусловливают необходимость применения ТЛТ в тех случаях, когда нет возможности в адекватные сроки провести первичное ЧКВ. Несмотря на некоторые логистические сложности, связанные с территориальными, транспортными, организационными и финансовыми особенностями в некоторых странах, включая Российскую Федерацию, в настоящее время, применение ЧКВ становится все более доступным, хотя и не всегда в первые часы заболевания. В связи с этим представлялось целесообразным использование обоих методов реперфузии: проведение догоспитального тромболизиса с применением удобной в использовании тенектеплазы (и, получив выигрыш во времени) с последующим ЧКВ для достижения стойкого эффекта реперфузии. Такой подход, получивший название «фармакоинвазивной стратегии», был применен в ряде клинических исследований. В то время как результаты нескольких, сравнительно небольших исследований –CAPITAL-AMI, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI подтвердили эффективность и безопасность фармакоинвазивного подхода в лечении больных с ОКС с подъемом сегмента ST, результаты крупного исследования ASSENT-4 PCI поставили вопрос о целесообразности такого подхода [13–17]. Последующий анализ и обсуждение полученных во всех указанных исследованиях результатов позволил предполагать, что «краеугольным камнем» успеха фармакоинвазивной стратегии является выбор оптимального интервала времени между введением трмоболитика и выполнением ЧКВ у больных после эффективного системного тромболизиса. В перечисленных клинических исследованиях среднее время с момента инъекции тенектеплазы ЧКВ составило: в исследовании CAPITAL-AMI – 84 мин, GRACIA-2 – 3–12 ч, NORDISTEMI – 163 мин, ASSENT-4 PCI – 104 мин, в исследовании WEST ЧКВ выполнялось в течение первых суток. Среди перечисленных исследований, в которых была показана эффективность фармакоинвазивного подхода, только в исследовании CAPITAL-AMI интервал времени «тромболизис–ЧКВ» был коротким, однако и результаты этого исследования показали снижение только частоты повторных эпизодов нестабильной стенокардии, и отсутствие положительного влияния на летальность, частоту инсультов или больших кровотечений. Полученные данные клинических исследований и прежде всегоASSENT-4 PCI позволили рекомендовать проведении ЧКВ не ранее чем через 100 мин после предшествующей ТЛТ. В связи с отсутствием ответа на вопрос – обеспечивает ли догоспитальный тромболизис в сочетании со своевременным ЧКВ результат для пациента с ОКС с подъемом сегмента ST, сопоставимый с результатом первичного ЧКВ в ранние сроки заболевания, – было организовано и проведено крупное открытое проспективное рандомизированное исследование STREAM (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) с участием 1892 пациентов[18]. Целью исследования STREAM стало сравнение двух реперфузионных стратегий в соответствии с существующими Рекомендациями по ведению больных с инфарктом миокарда с подъемом ST, для которых нет возможности незамедлительно выполнить первичное ЧКВ и уточнение возможностей применения фармакоинвазивного подхода. В исследование включались пациенты с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ в течение 3 ч после появления симптомов, которым невозможно было сделать первичное ЧКВ в течение 1 ч после первого медицинского контакта. После рандомизации пациенты попадали в одну из двух групп лечения: 1) первичного ЧКВ, 2) догоспитальной ТЛТ с помощью внутривенного болюсного введения тенектеплазы в комбинации с клопидогрелом и эноксапарином с последующим ЧКВ. При наличии признаков неэффективного тромболизиса больным второй группы выполняли «спасительное» ЧКВ. При эффективной ТЛТ ЧКВ выполняли через 6–24 ч после введения тенектеплазы. Медиана времени от появления симптомом до первого медицинского контакта не различалась в обеих основных группах. Медиана времени от начала симптомов до реперфузии – ТЛТ или ЧКВ составила 100 и 178 мин соответственно. Проведение «спасительного» ЧКВ в группе ТЛТ потребовалось у 36,3% пациентов, у остальных пациентов коронарная ангиография и ЧКВ выполнялись в среднем через 17 ч после ТЛТ. Комбинированная первичная конечная точка включала летальные исходы, кардиогенный шок, застойную сердечную недостаточность, или повторный инфаркт миокарда, возникшие в течение первых 30 дней наблюдения. Первичная конечная точка была зарегистрирована у 116 из 939 пациентов (12,4%) в группе ТЛТ и 135 из 943 (14,3%) в группе первичного ЧКВ. В группе ТЛТ возникло больше внутричерепных кровоизлияний, чем в группе первичного ЧКВ(1,0% по сравнению с 0,2%, p=0,04). После того, как 21% запланированных больных были включены в исследование, была принята поправка к протоколу исследования, согласно которой доза тенектеплазы у больных в возрасте 75 лет и старше была уменьшена на 50%. После коррекции дозы тенектеплазы у пациентов 75 лет и старше частота внутричерепных кровоизлияний в группе ТЛТ составила 0,5%против 0,3%, (p=0,045) в группе ЧКВ. Частота прочих кровотечений в двух группах лечения не различалась. Результаты исследования STREAM показали, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы в сочетании с современными антитромботическими препаратами последующей своевременной ангиографией и ЧКВ позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, у которых прошло не более 3 ч после появления симптомов заболевания и у которых невозможно выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта. Таким образом, несмотря на имеющиеся противопоказания, ограниченную эффективность, риск геморрагических осложнений у больных с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ, ТЛТ остается методом выбора догоспитальной реперфузии и альтернативой ЧКВ при невозможности его выполнения в установленные сроки. Тенектеплаза оптимально сочетает высокую эффективность, безопасность и возможность болюсного введения, и может широко применяться в ежедневной врачебной практике, в том числе на догоспитальном этапе. Стремление объединить преимущества во времени, которые предоставляет ТЛТ на догоспитальном этапе и полного, стойкого эффекта реперфузии, достигаемых во время ЧКВ, привели к созданию фармакоинвазивной подхода. В крупном исследовании STREAM было показано, что сочетание догоспитального тромболизиса с современной антитромботической терапией и последующим выполнением ЧКВ в диапазоне 6–24 ч может быть альтернативой первичному ЧКВ, при невозможности его проведения в установленные сроки у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, у которых прошло не более 3 ч после появления симптомов заболевания. Необходимо отметить, что первичный тромболизис был ассоциирован с небольшим увеличением риска внутричерепных кровотечений, а примерно у трети больных группе ТЛТ потребовалось проведение «спасительного» ЧКВ. Оптимальным путем реперфузионной терапии больных с ОКС с подъемом сегмента ST при невозможности своевременного выполнения первичного ЧКВ является фармакоинвазивный подход – срочное (догоспитальное) ведение тенектеплазы в сочетании с антиагрегантной терапией и парентеральным введением антикоагулянта и безотлагательная транспортировка в «инвазивный» стационар.

Реклама

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход / Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход / Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход / Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход / Изменить )

Connecting to %s